一、抗病毒治療的總體目標(biāo)

　　最大限度地長期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細(xì)胞肝癌和其他并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者生命質(zhì)量，延長其生存時間。

　　對于部分適合條件的患者，應(yīng)追求臨床治愈。臨床治愈(或功能性治愈)：停止治療后仍保持HBsAg陰性(伴或不伴抗-HBs出現(xiàn))、HBV DNA檢測不到、肝臟生物化學(xué)指標(biāo)正常、肝臟組織病變改善。

　　問題：慢性乙型肝炎能治愈嗎?

　　絕大多數(shù)慢性乙型肝炎患者通過治療能使病情徹底得到改善，或使病情進展的速度減慢。目前僅有少數(shù)(8%以下)慢性乙型肝炎患者通過治療能夠被徹底治愈，還有一部分(約30%左右)患者有望能夠被基本治愈，這部分患者病情基本保持疾病進展?fàn)顟B(tài)，表現(xiàn)為病毒復(fù)制指標(biāo)轉(zhuǎn)陰，傳染性減弱，肝功正常，病理檢查提示肝臟組織炎癥輕微或靜止，發(fā)生肝硬化或肝癌的概率大大減少。

　　問題：抗病毒治療的適應(yīng)證和時機?

　　慢性乙型肝炎的治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療。其中抗病毒治療是關(guān)鍵，依據(jù)血清HBV DNA、ALT(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶)水平和肝臟疾病嚴(yán)重程度，同時需結(jié)合年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評估患者疾病進展風(fēng)險，決定是否需要啟動抗病毒治療;動態(tài)評估比單次檢測更有臨床意義(圖1)。

　　1. HBsAg陽性的患者什么情況下需要治療?

　　血清HBV DNA陽性的慢性HBV感染者，若其ALT持續(xù)異常(>ULN)且排除其他原因?qū)е碌腁LT升高，建議抗病毒治療。

　　血清HBV DNA陽性、ALT正常患者，如有以下情形之一，則疾病進展風(fēng)險較大，建議抗病毒治療:(1)肝組織學(xué)存在明顯的肝臟炎癥(≥G2)或纖維化(≥S2);(2)ALT持續(xù)正常(每3個月檢查1次，持續(xù)12個月)，但有肝硬化/肝癌家族史且年齡>30歲;(3)ALT持續(xù)正常(每3個月檢查1次，持續(xù)12個月)，無肝硬化/肝癌家族史但年齡>30歲，建議肝纖維化無創(chuàng)診斷技術(shù)檢查或肝組織學(xué)檢查，存在明顯肝臟炎癥或纖維化;(4)有HBV相關(guān)的肝外表現(xiàn)(腎小球腎炎、血管炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎、周圍神經(jīng)病變等)。

　　2. 肝硬化患者什么情況下需要治療?

　　存在肝硬化的客觀依據(jù)，不論ALT和HBsAg狀態(tài)，只要可檢測到HBV DNA，均應(yīng)進行積極的抗病毒治療。

　　對于失代償期肝硬化者，若HBV DNA檢測不到但HBsAg陽性，建議抗病毒治療。

　　其中HBV相關(guān)失代償期肝硬化者核苷(酸)類似物(NAs)治療期間的隨訪標(biāo)準(zhǔn)為：每3個月1次，復(fù)查血常規(guī)、肝臟生物化學(xué)指標(biāo)和腎功能、血氨、病毒學(xué)、甲胎蛋白、維生素K缺乏或拮抗劑誘導(dǎo)蛋白，行腹部超聲檢查;必要時行增強電子計算機斷層顯像或磁共振成像檢查。

　　二、如何選擇治療藥物?

　　1. 抗病毒藥物的類別

　　對于慢性乙型肝炎的抗病毒治療，藥物包括兩大類:

　　(1) 核苷(酸)類藥物(NAs)

　　核苷(酸)類藥物包括：恩替卡韋(ETV)、富馬酸替諾福韋酯(TDF)、富馬酸丙酚替諾福韋片(TAF)、拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)、阿德福韋酯(ADV)。

　　(2) 干擾素

　　干擾素包括有聚乙二醇干擾素α(2a和2b)和普通干擾素α(2a、2b和lb)。

　　兩類藥物抗病毒機制差異

　　核苷酸類似物藥物主要作用機制是由于藥物與乙肝病毒復(fù)制所需的原材料(核苷酸)很相似，阻止了真正的原材料參與病毒復(fù)制繁殖過程，抑制病毒的復(fù)制。

　　長效干擾素主要通過細(xì)胞表面受體作用使細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，從而抑制乙肝病毒的復(fù)制;同時還可增強自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活力，從而起到免疫調(diào)節(jié)作用，并增強抗病毒能力。

　　也就是說，干擾素屬于免疫調(diào)節(jié)劑，并不具備直接抑制或殺滅病毒的作用;而核苷酸類似物具有直接抑制或殺滅乙肝病毒的作用。

　　兩類藥物優(yōu)缺點

　　核苷酸類似物作為口服藥物，用藥簡單，起效快、直接抑制HBV病毒復(fù)制、有效控制病程發(fā)展，藥物毒性低、不良反應(yīng)較少。核苷酸類似物藥物治療慢乙肝需要長期使用，停藥后易復(fù)發(fā)引起疾病惡化，容易發(fā)生病毒突變及耐藥。

　　長效干擾素優(yōu)點是療程固定，HBeAg、HBsAg血清轉(zhuǎn)換率高且應(yīng)答持久，具有調(diào)節(jié)免疫和抗病毒的雙重功效，可以有效阻止肝硬化或肝癌的發(fā)生。但是，長效干擾素的不足之處在于需皮下注射、使用不方便，價格昂貴，不良反應(yīng)較多，有妊娠、精神病、酗酒、失代償期肝硬化、甲狀腺疾病等禁忌癥。

　　問題：如果決定用核苷(酸)類藥物，如何來選擇具體的哪一種藥物?

　　初治患者應(yīng)首選強效低耐藥藥物(ETV、TDF、TAF)治療。不建議LAM和ADV用于HBV感染者的抗病毒治療。正在應(yīng)用非首選藥物治療的患者，建議換用強效低耐藥藥物，以進一步降低耐藥風(fēng)險。應(yīng)用ADV者，建議換用ETV、TDF或TAF;應(yīng)用LAM或LdT者，建議換用ETV、TDF或TAF;曾有LAM或LdT耐藥者，換用TDF或TAF;曾有ADV耐藥者換用ETV、TDF或TAF;聯(lián)合ADV和LAM/LdT治療者，換用TDF或TAF。

　　問題：核苷(酸)類藥物耐藥的預(yù)防和處理?

　　治療中定期檢測HBV DNA定量，以便及時發(fā)現(xiàn)病毒學(xué)突破，并盡早給予挽救治療。對于NAs發(fā)生耐藥者，改用干擾素-α類聯(lián)合治療的應(yīng)答率較低。

　　問題: 對于干擾素，具體選擇普通干擾素還是聚乙二醇干擾素呢?

　　普通干擾素分子小，注射后大部分經(jīng)過腎臟"漏"出體外，注射后4小時就排出一半。為了維持療效，需要隔日一次注射，使用不太方便，而且藥物濃度不易維持穩(wěn)定的有效濃度，抑制病毒也不持久。在普通干擾素分子上，聯(lián)結(jié)聚乙二醇分子就成為聚乙二醇干擾素。聚乙二醇是無毒、水溶性、無生物學(xué)活性的大分子。普通干擾素的分子量很小，連接上12000或40000分子量單位的聚乙二醇，分子量增大了幾十倍，就不容易從腎臟"漏"出體外。聚乙二醇除了增大體積外，不與體內(nèi)的任何成分結(jié)合，對身體無害。注射后40-130小時才排出一半，因此能較長久維持藥物濃度，一周只需要注射一次，而且抑制病毒持久，因此聚乙二醇干擾素的療效好于普通干擾素，e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、表面抗原清除率高于普通干擾素。聚乙二醇干擾素和普通干擾素不良反應(yīng)類似，但是聚乙二醇干擾素可能發(fā)生的比率略高。價格方面，聚乙二醇干擾素明顯高于普通干擾素。患者可以在醫(yī)生的指導(dǎo)下根據(jù)經(jīng)濟情況和醫(yī)療保險情況來選擇。

　　2. 抗病毒藥物的選擇及治療療程

　　每個患者的情況不同，要求不同，不能絕對說哪種藥物最合適。選擇藥物時，往往需要考慮年齡、肝病的程度、過去的治療、生育需求、今后的生活追求、工作條件和經(jīng)濟條件等等。根據(jù)慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)推薦如下：

　　(1)HBeAg陽性CHB患者采用ETV、TDF或TAF治療。治療1年若HBV DNA低于檢測下限、ALT復(fù)常和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年(每隔6個月復(fù)查1次)仍保持不變，可考慮停藥，延長療程可減少復(fù)發(fā)。

　　(2)HBeAg陽性CHB患者采用聚乙二醇干擾素-α抗病毒治療。治療24周時，若HBV DNA下降<21g ml="">2×104 IU/ml，建議停用聚乙二醇干擾素-α治療，改為NAs治療。聚乙二醇干擾素-α有效患者的療程為48周，可以根據(jù)病情需要延長療程，但不宜超過96周。

　　(3)HBeAg陰性CHB患者采用ETV、TDF或TAF治療，建議HBsAg消失且HBV DNA檢測不到后停藥隨訪。

　　(4)HBeAg陰性CHB患者采用聚乙二醇干擾素-α抗病毒治療。治療12周時，若HBV DNA下降<21g IU/ml，或HBsAg定量下降<11g IU/ml，建議停用聚乙二醇干擾素-α治療，改為NAs治療。有效患者治療療程為48周，可以根據(jù)病情需要延長療程，但不宜超過96周。

　　(5)代償期乙型肝炎肝硬化患者，推薦采用ETV、TDF或TAF進行長期抗病毒治療，或采用聚乙二醇干擾素-α治療，但需密切監(jiān)測相關(guān)不良反應(yīng)。

　　(6)失代償期乙型肝炎硬化患者，推薦采用ETV或TDF長期治療，禁用干擾素治療，若必要可以應(yīng)用TAF治療。

　　問題：抗病毒治療過程中如何進行監(jiān)測?

　　抗病毒治療過程中的定期監(jiān)測是為了監(jiān)測抗病毒治療的療效、用藥依從性，以及耐藥情況和不良反應(yīng)。

　　(1)應(yīng)用聚乙二醇干擾素-α的患者：血常規(guī)檢查(治療第1個月每1～2周1 次，穩(wěn)定后每月1次)，肝臟生物化學(xué)檢查(每月1次)，甲狀腺功能和血糖值檢測(每3個月1次)，HBV DNA、HBsAg、HBeAg 和抗-HBe定量檢測(每3個月1次)，肝臟硬度值測定(每6個月1次)，腹部超聲檢查和甲胎蛋白檢測等(無肝硬化者每6個月1次，肝硬化者每3個月1次)，必要時做增強CT或增強MRI以早期發(fā)現(xiàn)HCC。

　　(2)應(yīng)用NAs類藥物的患者：血常規(guī)、肝臟生物化學(xué)指標(biāo)、HBV DNA定量和HBV血清學(xué)標(biāo)志物、肝臟硬度值測定等，每3～6個月檢測1次;腹部超聲檢查和甲胎蛋白等(無肝硬化者每6個月1次，肝硬化者每3個月1次);必要時做增強CT或增強MRI以早期發(fā)現(xiàn)HCC。采用TDF者，每6～12個月檢測1次血磷水平、腎功能，有條件者可監(jiān)測腎小管早期損傷指標(biāo)。

　　問題：抗病毒治療時，是否需要使用保肝藥物?

　　抗病毒治療是最好的保肝治療，抗病毒治療同時不太建議使用保肝藥物。乙型肝炎病毒所致的肝臟炎癥壞死和肝纖維化是疾病進展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)，因此一旦乙型肝炎病毒得到了抑制，肝臟的炎癥也能得到改善。

　　問題：如果患者抗病毒治療時丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶有升高，是否需要同時使用保肝藥物?

　　對丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶明顯升高或肝組織學(xué)提示有明顯炎癥壞死的患者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎保肝藥物，建議選用1-2種即可。不宜同時應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)和因藥物間相互作用而引起的不良反應(yīng)。甘草酸制劑、水飛到素制劑、多不飽和卵磷脂制劑和雙環(huán)醇等均有不同程度的抗炎、抗氧化、保護肝細(xì)胞膜和細(xì)胞器等作用。

　　問題：口服抗病毒藥物治療一段時間后，各項檢查指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，此時可不可以減量或自行停藥?

　　不可以自己隨便停藥，停藥需要和醫(yī)生溝通。請您務(wù)必遵照醫(yī)囑服藥。擅自更改劑量可能會引起病毒反彈、病情加重甚至肝衰竭而造成嚴(yán)重后果。同樣，漏服或自行停藥也存在上述危險性。在達到一定療效后，建議您在大夫的指導(dǎo)下停藥，停藥后仍應(yīng)定期去醫(yī)院檢查以監(jiān)測病情變化。