山東第一醫科大學附屬省立醫院的趙家軍教授團隊在國際代謝領域頂級期刊《Nature Metabolism》上發表了題為“Upregulation of WDR6 Drives Hepatic de novo Lipogenesis in Insulin Resistance in Mice” 的文章，揭示了在胰島素抵抗狀態下，WDR6介導胰島素促進肝臟脂質合成的新機制，并篩選和轉化了一個天然小分子化合物。該化合物可靶向WDR6，抑制其介導的肝臟脂質合成，為預防和治療NAFLD提供了新的潛在治療靶點和策略。

　　非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全世界最常見的慢性肝病，肥胖和胰島素抵抗（IR）是其發生的重要原因。流行病學顯示，中國NAFLD患病率約29.88%，病人數量超過2億，人口老齡化相關的肝臟死亡率和晚期肝病將在2030年增長1倍。然而，NAFLD的發病機制十分復雜。胰島素在肝臟中的生理功能是抑制糖異生和促進脂合成。在胰島素抵抗狀態下，胰島素信號通路受損，糖異生不再被抑制，但肝脂沉積卻能繼續增加導致脂肪肝。這一矛盾現象的調控機制至今仍未被完全解釋，長期困擾臨床。因此，揭示胰島素抵抗狀態下肝臟脂質持續增加的分子機制，將為NAFLD的預防和治療提供了新的潛在干預靶點和治療策略。

多組學分析揭示WDR6與PPP1CB的相互作用

　　趙家軍教授團隊長期圍繞脂質代謝紊亂與內分泌代謝疾病的關系進行研究。在這項研究中，研究人員發現一個新的調控代謝的蛋白質分子——WDR6，其表達水平在胰島素抵抗狀態下與肝脂含量呈正相關。肝臟缺失WDR6顯著減少胰島素抵抗導致的肝脂沉積。通過轉錄組學、定量磷酸化組學等多組學聯合分析，鑒定到一個WDR6的結合蛋白——磷酸酶PP1β催化亞基（PPP1CB）及其新的功能磷酸化位點Thr316。在胰島素抵抗狀態下，WDR6降低PPP1CB-Thr316磷酸化，介導胰島素促進肝臟合成新的脂肪酸，導致甘油三酯含量增加，肝脂沉積。

　　更具有科學價值的是，研究人員從中藥中篩選并鑒定了抑制WDR6與PPP1CB結合的天然小分子，可以有效改善胰島素抵抗引起的肝脂沉積并緩解疾病進展，并將其進行了轉化，為NAFLD的預防和治療提供了新的潛在干預靶點和策略。

WDR6蛋白結構

　　該研究得到國家自然科學基金委員會重大研究計劃支持。