許雅麗 中共黨員，醫學博士，山東省立醫院病理科主治醫師，美國休斯敦貝勒醫學院乳腺中心訪問學者。主要從事臨床病理診斷工作，亞專科側重于乳腺疾病的病理診斷。課題研究方向為乳腺癌的病因以及耐藥機制研究。在前期研究基礎上，作為項目負責人主持國家自然科學基金青年項目1項、山東省重點研發計劃項目1項、山東省博士基金1項。作為研究骨干參與國家自然科學基金青年項目1項、面上項目1項。2018年入選山東省立醫院首批“青年英才計劃”。

乳腺癌：女性的“健康殺手”

　　乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤。根據2018年3月國家癌癥中心數據分析，2014年全國女性乳腺癌新發病例約27.89萬例，占女性惡性腫瘤發病16.51%，位居女性惡性腫瘤發病第1位。中國是乳腺癌發病率增長速度最快的國家之一,并且以每年2%的速度遞增，癌癥負擔在不斷增加。在全球范圍內，中國占據新診斷乳腺癌病例的12.2%，占據乳腺癌死亡的9.6%。

2014年中國女性前10位惡性腫瘤發病構成

2014年中國女性前10位惡性腫瘤死亡構成

　　“粉紅絲帶”作為全球乳腺癌防治活動的公認標識，用于宣傳“及早預防，及早發現，及早治療”這一信息，足跡遍布全球數十個國家。世界各國亦將每年的10月定為 “乳腺癌防治宣傳月”，這有利于提高人們對于這一疾病的認識、早期發現和治療以及姑息治療問題加以關注和支持。如何確診是否患有乳腺癌?乳腺癌又如何治療?病理報告作為乳腺癌診斷的重要參考依據，又該如何解讀?

乳腺癌的分子分型有哪些?

　　乳腺癌是一種異質性較高的腫瘤。何為“異質性”?即同一種腫瘤在不同患者個體間或者同一患者體內不同部位腫瘤細胞間從基因型到表型上存在的差異。這種異質性可使不同個體中同一腫瘤的生長速度、侵襲與轉移、藥物敏感性、預后等各方面產生差異。

　　我們在病理報告中經常可以看到這四項免疫組化指標：ER、PR、HER-2以及增殖指數ki-67。ER和PR的值≤1%即判定為陰性，HER-2結果為(-/+)為陰性，若為(++)則需要進行FISH檢測，有擴增則為陽性，無擴增則為陰性。

　　根據其雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)以及人表皮生長因子受體2(HER-2)免疫組化的表達情況，乳腺癌主要分為以下亞型：

　　1. 腔面A型(luminal A)：ER+, PR+(20%),HER2-,ki-67<20%;

　　2. 腔面B型(luminal B)：ER+, PR+(<20%),her2-,和(或)her2+，ki-67>=20%;

　　3. HER2過表達型(HER2 enrichment): ER-, PR-, HER2+;

　　4.基底樣型(basal-like)ER-，PR-,HER2-，即所說的三陰性乳腺癌(Triple-negative breast cancer, TNBC)。

激素受體(HR)陽性的乳腺癌患者如何治療?

　　HR陽性HER2陰性乳腺癌大約占全球乳腺癌的2/3，是乳腺癌最常見的類型。除手術和放療之外，輔助內分泌治療是預防大多數女性乳腺癌患者復發的主要措施。常見的內分泌治療藥物包括他莫昔芬(TAM)以及芳香酶類抑制劑(AI)。對于絕經前乳腺癌患者，輔助內分泌治療TAM 5年是目前的標準推薦;而對于絕經后激素受體陽性乳腺癌的術后輔助治療，應該選擇AI治療5年。

HER-2陽性患者的靶向治療

　　乳腺癌患者中有20%-30%左右為HER2陽性，這是兇險程度非常高的一類乳腺癌亞型，腫瘤進展快、容易發生淋巴結或血道轉移，對內分泌治療不敏感。靶向藥物的發展完全改變了HER2陽性患者的治療格局，HER2陽性患者還有可能擁有很長的DFS(無病生存期)，甚至不再復發。近年來，又有新的靶向藥物出現：

　　2017年7月，美國FDA批準來那替尼(商品名：Nerlynx，英文名：Neratinib)用于接受曲妥珠單抗輔助治療后的早期HER2陽性乳腺癌患者。

　　2017年10月，帕妥珠單抗(商品名：Perjeta)被批準與曲妥珠單抗(赫賽汀)和化療聯合，用于HER2陽性和高復發風險的乳腺癌患者的輔助治療。

不一樣的三陰性乳腺癌

　　三陰性乳腺癌由于缺乏靶向治療藥物，且預后較差，一直是臨床研究的熱點和難點。隨著基因組學的發展，三陰性乳腺癌根據基因表達譜又分為以下7種：

　　基底細胞樣(Basal-like)型：又分為Basal-like 1型和basal-like 2型;免疫調節亞型(immunomodulatory)、間充質亞型(mesenchymal-like)、間充質干細胞亞型(mesenchymal stem-like)、管腔雄激素受體亞型(luminal AR) 6種亞型，并且這些TNBC分子亞型表現出截然不同的臨床特征。

　　三陰性乳腺癌約占全部乳腺癌的五分之一，更常見于年輕乳腺癌病人。而且，接近20%的三陰性乳腺癌病人存在BRCA1/2基因的突變。.

BRCA1基因突變與乳腺癌

　　提到BRCA基因，很多人是從好萊塢影星安吉麗娜·朱莉開始關注它。安吉麗娜母親因為卵巢癌死去后，她本人檢測到自己的染色體有BRCA1缺陷，她患乳腺癌和卵巢癌的風險高達了87%，決定選擇進行乳腺切除降低乳腺癌發生率，之后又切除了卵巢和輸卵管。目前針對BRCA突變的乳腺癌患者，可以采用PARP抑制劑類藥物進行治療。

AR與乳腺癌

　　在75%的乳腺癌和約20%的三陰性乳腺癌中，AR呈陽性。雄激素受體型是分化程度最高的乳腺癌亞型，該亞型不表達TNBC傳統常見的基底樣型，而是表達Luminal型上皮的細胞特征、并且雄激素受體(androgen receptor，AR)陽性。這一TNBC亞型可能通過AR通路激活腫瘤生長，目前抗雄激素受體治療已經成為此類型乳腺癌的治療靶點。

　　隨著精準醫學理念的深入，乳腺癌的治療已進入了分子時代。為更好地服務臨床以及滿足患者個體化治療的需求，我院病理科在分子診斷方面針對乳腺癌已經開展以下檢測項目：熒光原位雜交(FISH)法及二代測序進行對浸潤性乳腺癌的Her-2擴增的檢測和BRCA基因檢測，乳腺癌的Her-2 FISH檢測量每年約300余例，BRCA基因檢測每年檢測80余例其中乳腺癌的BRCA基因檢測約20余例，為臨床精準治療提供了重要參考。